福岡市立こども病院 川崎病センター長/科長
（現・福岡赤十字病院 小児科 部長）
古野 憲司 先生
【専門医】 日本専門医機構小児科専門医（認定小児科指導医）、日本アレルギー学会専門医、小児感染症認定、ICD
【主な所属学会、公的委員等】 日本小児科学会、日本外来小児科学会（代議員）、日本川崎病学会（副理事長）、日本小児救急医学会（代議員）、日本子ども虐待医学会（代議員）、日本小児循環器学会、日本アレルギー学会、日本小児感染症学会など
古野先生：
当院では2015年に全国で初めて、川崎病を専門に複数の診療科がチームを組み、より高精度に集学的で包括的な診療を行う「川崎病センター」を設立しました1,
2）。病棟には川崎病に習熟した看護師を配置し、急性期では小児感染免疫科、総合診療科、循環器科が協力して診断と治療を行い、重症例や難治例では集中治療科も加わります。冠動脈病変などの後遺症の経過観察や、小児から成人への移行期医療も九州大学病院と連携して行っています。
※警告・禁忌を含む注意事項等情報等については電子化された添付文書をご参照ください。
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)流行下の2020～2021年においては、当院の川崎病受診件数は減少していました。これには、COVID-19による影響が考えられますが、市内他施設において急性疾患の診療が新たに開始されたことで患者さんが分散した可能性も考えられます。
当院が中心となって行った川崎病とCOVID-19の関連を調べた研究3）では、COVID-19流行前後における川崎病患者さんの臨床的特徴を報告しています。不全型川崎病はCOVID-19流行前(2015～2019年の4～5月)が6.0%(15/248例)、流行後(2020年の4～5月)が8.3%(3/36例)であり、静注用免疫グロブリン製剤(IVIG)不応例は、それぞれ27.8%(69/248例)と8.3%(3/36例)でした(表1)。また川崎病では冠動脈瘤(CAA)などの心合併症の抑制が課題ですが、IVIG前の冠動脈拡張はCOVID-19流行前後でそれぞれ5.6%(14/248例)と8.3%(3/36例)、発症4週後の心合併症はそれぞれ2.4%(6/248例)と5.6%(2/36例)となっています。IVIG不応例が減少していることについては、検証的解析ではないため解釈には注意が必要ですが、川崎病は様々なきっかけで発症し得ることから、COVID-19流行下における何かしらの変化が”きっかけ”となった可能性があります。川崎病とCOVID-19との関連については、今後のさらなる研究が期待されます。
表1：COVID-19流行前後における川崎病患者の臨床的特徴
Hara T et al.: JAMA Netw Open. 4: e214475, 2021.
川崎病急性期治療のガイドライン4）では、「炎症を早期に終息させCAAの発生を抑制すること」が治療の目標とされています。初期治療の1st lineでは、「発熱があればIVIG 2g/kgの点滴静注とアスピリン 30～50mg/kg/日の中等量による標準治療を行う(クラス分類I、エビデンスレベルA)」としています(図1)。また、小林スコア5）などの各種リスクスコアを用いて、事前にIVIGに対する反応性を予測した上で治療方針を決定することも提唱されており、「IVIG不応予測例に対しては、保険適用のあるプレドニゾロン(PSL；クラスI、レベルA)あるいはシクロスポリンA(CsA；クラスⅡa、レベルB)の併用を推奨する」としています。2nd lineとしては、「IVIG再投与が推奨される(クラスI、レベルC)。PSL（IVIGとの併用としてクラスⅡa、レベルC）、ステロイドパルス療法*（IVMP；クラスⅡa、レベルB）、インフリキシマブ（IFX；5mg/kg/回；クラスⅡa、レベルB）の単独投与あるいはIVIGとの併用も考慮される」と記載されています。3rd lineとしては、「IVIG、PSL、IVMP*、CsA、IFX、血漿交換（PE；クラスⅡa、レベルC）を選択する」こととなっています。
＊保険適用外（現在は保険適用となっています。）
図1：川崎病急性期治療のアルゴリズム
現在、IVMPは川崎病の急性期（重症であり、冠動脈障害の発生の危険がある場合）の適応となっていますが、日本小児循環器学会「川崎病急性期治療のガイドライン（2020年改訂版）」では適応外となっており、本コンテンツでも適応外の記載のまま掲載しています。
日本小児循環器学会学術委員会 川崎病急性期治療ガイドライン作成委員会:
Pediatr. Cardiol. Card. Surg. 36
(S1): S1.1-S1.29, 2020.
IVIG不応予測例の初期治療におけるIVIGとPSLの併用によるCAA合併抑制効果を検討した前向きコホート研究のPost RAISE study6）を紹介します。2012年7月から2015年6月における不全型やCAA合併例を含む未治療の川崎病患者さんを対象とし、小林スコア4点以下のIVIG反応予測例(1,757例)と5点以上のIVIG不応予測例(871例)に層別しました。不応予測例に対しては、IVIG単独(147例)またはPSL併用(724例)療法を施設ごとに選択しました。主要評価項目である治療開始から1ヵ月時点でのCAAの合併率は、不応予測例においてIVIG単独群4.5％、PSL併用群3.8％と有意差を認めませんでした(p=0.704、Fisher’s exact testまたはχ2 test)。副次評価項目である追加治療を要した患者さんの割合は、IVIG単独群40.1％、PSL併用群18.2％と、PSL併用群で有意に低いことが示されました (p＜0.0001、Fisher’s exact testまたはχ2 test)。安全性については、PSL併用群724例のうち、12例(1.7％)に重篤な有害事象を認め、内訳は薬疹、関節炎が各2例（各0.3％）、無菌性髄膜炎、脳炎、せん妄、心筋炎、肝機能障害、高血圧、菌血症が各1例（各0.1％）、同一症例における急性呼吸窮迫症候群および播種性血管内凝固でした。高血圧および菌血症はPSL投与に関連すると考えられました。1例（0.1%）が脳浮腫、急性呼吸窮迫症候群および播種性血管内凝固により死亡に至り、これらは川崎病による重度の炎症に起因すると考えられました。
以前の私の治療方針では、臨床試験での使用経験や小林スコアの有用性を併せて考え、出来る限り早期に炎症を抑えるという観点から、積極的にPSL併用療法を検討していました。PSLを使用したことで解熱は得られて、一見するとIVIGが有効であったようなのですが、足の裏の赤みや目の充血がうっすら残っていて、PSLの減量時に冠動脈の拡張がみられるというような症例を経験しており、PSL併用療法を行う際にはいつも以上に慎重に症状の観察をする必要があると考えています。すべての患者さんの経過観察を私一人で行えないため、現在当院ではPSLの併用を積極的には勧めていません。
初診時の冠動脈内径のZスコアが2.5を超える症例では初期強化療法を考慮する場合がありますが、Zスコアが2～2.5を超える場合は基本的にはIVIG単独、2以下は他のリスクスコアが高くなければPSLを用いることはありません。加えて、PSL併用療法を行うと入院期間が長期となるため、保護者の都合や病院のベッド事情も考慮する必要があります。入院期間の目安はIVIG1回の投与では5日間ですが、PSL併用療法では15日以上となります。現在ベッド数が足りていないため、小林スコアが5、6点の場合は半分以上の患者さんでIVIG単独療法でも効果を期待できると考え(図2)5）、入院期間の短縮も考慮してIVIG単独療法を勧めています。2nd lineはIVIG単独療法を基本としています。
図2：小林スコアにおけるIVIG不応例の予測モデル
Kobayashi T et al.: Circulation 113: 2606-2612, 2006.より作成
前述の通り、川崎病急性期治療ガイドライン4,7）においてIFXはIVIG追加不応例に対する追加治療とされています。第10病日未満にIFXが投与されればCAA合併頻度が低いことから8）、第9病日以内の投与が望ましく、IFX投与後解熱までの平均時間は16.6時間、48時間後の解熱率は77.4～83.6％と報告されています9,10）。PEは、他の治療法が無効な場合に試みられることが多く、対象は重症例に限定されます。PEの有効性の検証を目的とした前向き臨床試験はなく、後ろ向きコホート研究11,12）において、CAAを生じる前のPEの実施がCAAの抑制につながる可能性が示唆されています。
当院では、3rd lineの第一選択をIFXとしています。IFXの使用にあたっては、ガイドライン4）の注意点を考慮し、1歳未満や生ワクチン接種後の数ヵ月以内の患者さんは基本的に除外し、HBc抗体とツベルクリン反応を必ず確認します。80歳以上の方と同居している患者さんや、東南アジアの方と接する機会がある患者さんでは極力CTを撮ったり、IGRAを提出したりして、結核が疑われる場合は使用を避けます。CTは全例必須ではなく、事前にツベルクリン反応の陰性が確認できた場合は行いません。IFXが使用できない場合はIVIGを選択し、必要であれば10日目よりも前を目標にPEを行います（2018年4月～2023年3月に当院で診療した川崎病723例の3rd line治療の内訳は、IFX34例、PE4例でした）。発熱が持続しても冠動脈に変化を認めない症例が存在しますが、慎重を期して心エコーは連日行います。変化が認められなければPEの実施は急ぎません。しかし、PEの実施を検討している間ただ待つことはせず、使用できるならIVIGやIFXで治療します。
当院では、3つのポイントを重視しています。
(1)治療開始のタイミング
川崎病の治療では他疾患と鑑別を尽くすことが重要で、確定診断までにある程度の時間を要します。そのため、「早過ぎず」、「遅すぎず」の治療開始が求められます。川崎病疑い例に対して鑑別を尽くすことなくIVIGを投与することはポリシーに反しますし、早過ぎる治療介入は再発につながる印象があります。海外のメタ解析でも、発症5日未満にIVIGを投与した群では、発症5日以降に投与した群と比べて高いIVIG不応リスクを指摘しています(オッズ比
2.24、95％CI 1.76,
2.84、p<0.028、ランダム効果モデル)13）。「遅すぎず」の観点では、炎症細胞が冠動脈の内膜と外膜に浸潤する第6～8病日14）までに炎症を抑えることが大切です。川崎病全国調査のコホート研究15）では、発症1ヵ月後の冠動脈拡張またはCAAの累積発生率が、早期治療群(4日以内)2.7％、通常治療群(5～7日)2.0％に対し、後期治療群(8～10日)3.4％、超後期治療群(10日以上)19.5％であることが示されています(表2)。これらを念頭に置き、第5病日を治療開始のタイミングとしています。ただ明らかに川崎病と考えられる場合は、第5病日まで待つことはせず、5%製剤のIVIGを24～36時間かけて投与し、投与終了時に第5、6病日となるように調整します。また、当院で行った検討の結果、4週間以上CAAが残存した患者さんのほとんどが、治療開始時の病日に関わらず、治療前の冠動脈内径のZ
maxが2.5を超えており、単回IVIG反応患者さんにおいてZ max≧2.5がCAAのリスク因子と考えられました(オッズ比 9.08、95％CI
1.26-65.3、p=0.028、感度50％、特異度91％、多変量解析)16）。そのため、最初に心エコーで冠動脈の状態を正確に評価しておくことも重要です。
(2)厳密な水分管理
水分管理については、川崎病急性期治療ガイドライン4）中の「心不全、浮腫、抗利尿ホルモン不適切分泌症候群(SIADH)による低ナトリウム血症を呈している際は、体液量が過剰にならないように輸液量に注意する。一方、脱水徴候がある場合は十分な輸液を要する。」という記載に則って対処します。ただ、川崎病患者さんの82%は正常体液量であり脱水はほとんどみられず、88%に血漿アルギニン・バソプレシンレベルの上昇を認めるとされています17）。稀に脱水が認められた際は、漫然と生理食塩水の補充を続けることはせず、最低限の輸液補充として5~10mL/kgを1～2時間で投与し、補充を終えます。脱水が無ければ初期輸液は行わず、維持輸液は原則ルート保持の目的でのみ用います。また経口摂取の制限は、患者さんの不機嫌を助長し、血圧が上昇することもあるので、基本的に行いません。毎朝、体重を測定して増やさないように管理し、積極的に利尿薬を使用します。
(3)厳密な血圧管理
冠動脈が拡張傾向にある患者さんに対しては厳密な血圧管理を行います。冠動脈拡張傾向がある、あるいは第8病日を過ぎても解熱が得られない患者さんでは、2歳未満は90mmHg未満、2歳以上は100mmHg未満と、血圧のドクターコール基準を低く設定しています。できる限り安静を保つように管理しますが、どうしても泣いてしまう患者さんにはトリクロホスナトリウムの投与を考慮することもあります。利尿薬を積極的に用い、冠動脈病変があれば降圧薬やβ遮断薬も使用します。
表2：IVIG療法開始時期による川崎病発症1ヵ月後の冠動脈拡張の累積発生率
調査概要：2011年1月～2012年12月に実施された第22回川崎病全国調査のデータを使用したコホート研究。再発患者および発症から7日を超えて入院した患者は除外され、心エコーおよびIVIG療法が実施された患者20,933例がIVIG療法の開始時期により早期治療群(4日以内)、通常治療群(5～7日)、後期治療群(8～10日)分類された。早期のIVIG療法が冠動脈拡張や動脈瘤を予防したか否かを調査した。
Kuwabara M et al.: Int J Cardiol 269: 334-338, 2018.より作成
川崎病患者さんの冠動脈病変をなくすためには、かかりつけ医から専門施設へのスムーズな紹介が課題と考えています。当院紹介の時点で、冠動脈拡張を認めた症例を紹介します。その症例は発熱、眼球結膜充血でかかりつけ医を受診しました。一旦解熱したものの再発熱し再診となりました。抗菌薬では解熱せず、後に頸部リンパ節腫脹を指摘され総合病院に入院となりました。入院翌日、症状が改善しないことから心エコーが実施されました。その結果、冠動脈病変が確認され川崎病の診断に至り、当院紹介となりました。紹介時点で冠動脈が拡張しており、発症2ヵ月後に心カテーテルを実施しています。この症例では川崎病と診断されるまでに13病日を要しました。
保護者はかかりつけ医の受診時点で患児の酷いおむつかぶれを認識しており、これが川崎病の発疹だった可能性があります。小児科ではおむつの中を含め全身を確認しますが、内科のクリニックではそこまでされないことも多く、症状を見落としてしまったと考えられます。また、発熱が長期に及んでいた中で自宅療養にしてしまったこと、川崎病の症状が複数あったのに直ちに心エコーが行われなかったことも避けるべき点だったと感じます。
小児科以外のクリニックの先生が子どもの5日を超える発熱を診た際は、川崎病に限らず感染症以外のあらゆる疾患の存在を疑い、二次病院や顔馴染みの小児科でもよいので、すぐに紹介していただきたいと思います。インフルエンザをはじめ、ほとんどの感染症は5日未満で解熱することが多く、万が一川崎病であっても、5日以内に解熱できれば冠動脈への影響も限定的だと考えられます。我々や小児科の先生方も「5日以上の発熱」を共通のキーワードと認識しており重要なポイントです。川崎病の主要症状(表3)がある場合は、必ず川崎病を鑑別に含めていただけるようお願いしたいです。
表3：川崎病の主要症状（川崎病診断の手引き 改訂第6版）
日本川崎病学会 特定非営利活動法人日本川崎病研究センター 厚生労働科学研究 難治性血管炎に関する調査研究班：川崎病診断の手引き 改訂6版. 2019年
年齢や感染症の流行、季節、症状により、鑑別すべき疾患は大きく異なります。例えば、新生児や乳幼児などでは、パレコウイルスやブドウ球菌感染症との鑑別に注意すべきです。足の化膿部位に、毒素産生性のブドウ球菌を認める場合は川崎病に近い症状がみられますが、抗菌薬の投与のみで治まることもあります。
もう少し大きい子どもでは、川崎病と区別がつきにくい溶連菌とアデノウイルスに注意が必要であり、溶連菌陽性あるいはアデノウイルス陽性の川崎病も十分に考えられます。溶連菌は適切な抗菌薬の使用で解熱できるので、熱が下がらなければ川崎病を疑います。アデノウイルスでは、熱が下がらない、典型的な喉の所見が少ない、扁桃肥大を認めないなどがあれば川崎病を疑っていただきたいと思います。頸部リンパ節の触れる場所が参考になり、一概には言えませんが、アデノウイルスでは前側、川崎病では後ろ側が腫れます。川崎病の早期では頸の痛みや腫れ以外の症状がないことがあり、年長の子どもで頸が動かせないほどの痛みがある場合は注意が必要です。内科を受診して溶連菌やアデノウイルスと診断され、頸の痛みについては整形外科を受診している間に第7、8病日となり、冠動脈が拡張してから川崎病と判明するケースもあります。
診断の難しい不全型川崎病もあるので、川崎病主要症状が複数ある場合は、心エコーを実施していただく、あるいは心エコー施設に紹介していただくのもよいと思います。当院では、一度でも川崎病が疑われた患者さんには、たとえ川崎病を否定された場合であっても必ず心エコーを行っています。さらに、熱が下がるまでの間に最低1回以上の心エコーを実施し、2週間あるいは4週間後にもう一度行います。
専門施設への相談や紹介を躊躇されるクリニックの先生方も多いと思われますが、当院のような専門施設では多くの症例を受け入れ、重症例を見逃さないことが重要です。仮に川崎病でなかったとしても、紹介元に患者さんをお返ししますので、何か違和感があれば専門施設に早めに紹介していただきたいと思います。当院では相談や紹介の敷居を下げるため、地域の講演会や勉強会に積極的に参加し、顔が見えるようにして、クリニックの先生方が気軽に「ちょっと診てくれませんか」といえるような関係づくりを心がけています。
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